1989 engagierte sich Wolfgang Tiefensee erstmals politisch in der Bürgerbewegung "Demokratie jetzt", die er an dem Runden Tisch Leipzig vertrat. Vom Runden Tisch wurde er als hauptamtlicher Stadtrat (Dezernent) der Leipziger Stadtverwaltung berufen und war auch kurzzeitig parteiloser Stadtverordneter der Fraktion Bündnis 90 in der Leipziger Stadtverordnetenversammlung.
1990 wurde er zu dem hauptamtlichen Amtsleiter der Stadtverwaltung gewählt. Ab 1992 war er in Leipzig Stadtrat (Beigeordneter) für Jugend, Schule und Bildung. 1994 wurde er dann Bürgermeister und Beigeordneter für Jugend, Schule und Sport.
1995 trat er in die SPD ein.

Am 26.04 1998 wurde Wolfgang Tiefensee (im zweiten Wahlgang) mit 48,4 Prozent aller gültigen Stimmen (Wahl mit einfacher Mehrheit) für 7 Jahre ab 1.07 1998 zu dem Oberbürgermeister von Leipzig gewählt. Als seine größte Leistung in dem Amt gilt die Gewinnung der Automobilbauer BMW und Porsche zur Ansiedlung in Leipzig, was ungefähr 10 Tausend Arbeitsplätze in der Region erbracht haben soll.

Nach der Bundestagswahl 2002 lehnte er das Angebot von Gerhard Schröder ab, ihn als Bundesminister für Verkehr, Bau- und Wohnungswesen in die Bundesregierung zu berufen. Sein Ablehnungsgrund hieß offiziell, dass er mit Leipzig zu stark verbunden ist und dass er für die Olympiabewerbung 2012 Leipzigs berufen sei. Er ist seinem Ausspruch "Mein Platz ist in Leipzig" treu geblieben. Auch ließ er sich nicht als Spitzenkandidat der SPD zur sächsischen Landtagswahl 2004 aufstellen.
2003 gehörte Wolfgang Tiefensee zur Hartz-Kommission, die das Hartz-Konzept für die Agenda 2010 ausarbeitete.

2005 wird sich Tiefensee mit größter Wahrscheinlichkeit erneut der Oberbürgermeisterwahl stellen.

Er setzte sich intensiv für die Bewerbung Leipzigs für die Olympischen Spiele 2012 ein und war stellvertretender Aufsichtsratsvorsitzender der Bewerbungsgesellschaft "Leipzig 2012 GmbH".